国产抗癌药首次出口美国，揭秘背后8年历程
撰文 / 陈广晶 王小楠
编辑 / 严冬雪
BGB-3111是在2013年1月出生的。在实验室里一起被创造出来的还有数千个其他化合物，3111的编号意味着它是第3111个。实验室在京郊的昌平区，远离寸土寸金的北京市中心，研究员们如果买最近的楼盘，可以腿儿着上班，一平米3万出头，北京的房本，武汉的房价。
6年后，距离昌平11200多公里的华盛顿，一家百吉饼店的隔壁，BGB-3111被盖了戳。盖戳的是FDA，作为美国食品、药品的看门人，FDA批准BGB-3111在美国上市，进入美国癌症病人的体内。
这意味着，中国第一个本土自主研发抗癌药获批在美国上市。专家们评论说，它改写了中国抗癌药长期以来“只进不出”的局面，实现了“零的突破”。
消息确认的时候是北京时间2019年11月15日凌晨。拿到信儿的时候，等了好几天的吴晓滨嘿嘿一笑，琢磨着终于从昌平走向了世界，勾着头马上开始群发消息。
成立9年以来，这位总裁的公司百济神州一直在烧钱，没有任何一款自研新药上市，最近四年公司净亏损已达14.46亿美元。
一个突破背后，是一个时代的更迭、一群人的奋起直追，和430万中国癌症病人的血泪辛酸。
十年磨一剑
2010年，已经回国创业7年的海归王晓东请北京“三无人员”欧雷强吃了一顿饭。
此前，有投资人找到王晓东，希望他去最负盛名的美国生物医药创新谷之一——旧金山湾区创业，同时还带来了一个消息：欧雷强刚刚把公司卖了。
美国人欧雷强是个中国通。2003年，他在北京创办了保诺（Bio-Duro）生物科技公司，与王晓东创办的北京生命科学研究所在同一个园区，两人早就认识。后来，欧雷强卖了保诺，手握8000万美元逛荡。
这次约饭，是王晓东想拉他入伙，一起去旧金山湾区。
无房、无家、无业的欧雷强却不想回美国。他当即表示，中国的医药市场是个金矿，创业还是得在中国，而且要做就做抗癌药。这与王晓东最初的设想完全不同，但欧雷强说服了他。
很快，新公司百济神州注册成功，主营业务就是抗癌药的研发。
那是2011年，中国已经成为仅次于美国的全球第二大市场，每一天都有7500个中国人死于癌症，但由于历史累积的研发实力差距，430万中国癌症患者用药90%依赖进口。
一大批王晓东、欧雷强类似的海归、创业者们身处浪潮，已经嗅到了春天的味道。2010年前后，一大批以创新而非仿制为目标的药企在中国萌芽，包括康希诺生物、亚盛医药、君实生物、信达生物、歌礼生物等。“立足中国，放眼世界”几乎是这些公司共同的定位。
但是，对中国市场非常有信心的百济神州，在2014年准备做1期临床试验的时候，还是选择去澳大利亚。
因为当时中国的药品审评审批速度实在太慢。据中国医药企业管理协会名誉会长于明德回忆，那时候，仅药品审评审批前的排队，平均就要34个月，一个创新药要想获批，没有八九年根本下不来。
这不仅造成了药品申请积压（高峰时超过2万件），也压抑了创新力，市场长期被仿制药占据，已获批的17万个批准文号中，90%以上是仿制药。
癌症的治疗更是90%以上依靠进口药，进入中国市场的时间也要比周边国家、地区平均晚5到7年。由于缺少竞品，这些药在中国的价格也往往高于全球的平均水平。
比如诺华的“格列卫”，也就是《我不是药神》里“格列宁”的原型，2002年在中国获批上市后，每盒的价格是2.35万至2.58万元，病人一个月需要吃两盒。这个价格，是美国、澳大利亚、韩国等市场的两到三倍。
为了解决这种窘境，中国进行了一系列围绕提高药品质量，提高上市速度，鼓励药品创新的改革措施。
现在看来，效果初显，不仅注册审批积压问题解决了，新药上市的数量也大大增加。
根据GBIHealth发布的《2017年新药审评总结》，2013年至2017年，在中国获批上市的化药创新药一直是个位数，分别是5个、3个、2个、2个、8个。2018年，一举增至24个。
从2010年到2018年，改变的不仅是政策，还有时间本身——以10年为单位的新药研发周期，已经走到了收获季节。
特别是，中国药走向欧美市场的第一枪打响了。
BGB-3111被命名为泽布替尼，可以抑制细胞增殖或者恶性增生，适用于淋巴瘤里凶险程度很高的套细胞淋巴瘤，以及慢性淋巴细胞白血病等。
在泽布替尼之前，已有两款竞品上市，都来自国际制药大厂。2013年11月，强生和艾伯维联手打造的依鲁替尼获批上市，临床试验结果显示，用药的患者中，有21%得到完全缓解。
这里面的完全缓解，就是说淋巴瘤表现均消失，也就是通常认为的治愈。
要知道，套细胞淋巴瘤通常确诊的时候，癌细胞已经扩散至淋巴结、骨髓以及其他器官了，是出了名的凶险难治，生存期普遍在两年左右，能达到“完全缓解”效果的药少之又少。
因此，依鲁替尼曾经四次获得美国FDA授予“突破性药物”认定，2015年还获得了“盖伦奖”最佳药物奖，这是药物研发领域的最高殊荣。此后，该药在市场上迅速占据主导地位，全球年销售额超过60亿美元。
而百济神州的泽布替尼，其二期临床结果显示能达到59%的完全缓解，远远高于依鲁替尼的21%。
前述同期成立的那些中国本土创新药企，也都各有斩获：君实生物、信达生物各有一款国产PD-1，这类药物能激活人体自身免疫系统，从而杀死癌细胞；歌礼的小分子丙肝治疗用药已获批上市；亚盛医药号称三代“格列卫”也即将提交上市申请。
拥有自主创新药品，也意味着拥有了定价权、议价权。
百济神州成立的那一年还有一件大事：2003年成立的贝达药业，其自主研发的创新药埃克替尼（商品名：凯美纳）获批上市了。
这是中国第一个有自主知识产权的小分子靶向抗癌药，用于肺癌治疗。此前，这类病人只能依赖英国药企阿斯利康的易瑞沙，和瑞士罗氏的特罗凯，二者月均费用分别在1.65万元和1.98万元，一粒药价堪比一克黄金。
国产自主研发的凯美纳上市以后，肺癌靶向药月均费用降低了30%至50%。在此基础上，国家牵头对药品进行医保准入谈判，促使企业方几度降价。最终，今年9月底刚结束的国家集中采购中，易瑞沙每盒价格已经降到547元，月均费用已经降到了2000元左右，约为9年前的十分之一。
为什么是百济神州
盘点一下中国本土药企的排行榜，龙头是恒瑞制药，2018年营收174亿元，净利润40亿元。而百济神州的营收是不到14亿元，处于看不到恒瑞车尾灯的位置，净利润就更没法看，是-47亿元。
但另一方面，股价却很给力。泽布替尼通过FDA上市审批当天，百济神州在港股一路飙升。事实上，整个11月的股价都很好看，较之月初已累涨52%，较之一个月前几乎翻倍。
在创办至今的至少7轮融资中，百济神州已从安进、高瓴等处募集了至少50亿美元，其中，高瓴资本全程7轮跟进。
仙瞳资本合伙人刘牧龙表示，生物医药领域尤其是创新药方面，国内水平曾长期滞后，如今资本的热投，很大一部分是补课效应。寻找标的时，核心药物的水平和市场潜力是毫无疑问的重点。
资本何其精明。吃瓜群众看到的是连年净亏损的报表，庄家们看到的是今年10月，FDA工作人员从北京大学肿瘤医院步出的身影。
在完成早期研发阶段后，泽布替尼的临床研究足迹遍及全球，累计启动了超过20项临床试验，最终，获批得益于其中两项的数据。其中一项由北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任、大内科主任朱军教授主持，是2期临床试验；另一项是在澳大利亚进行的1期临床试验，证明该药不仅对中国患者有效，对其他人群也奏效。
按照各国政府规定，药品从研发到上市需要经过三期临床试验，其中第2期尤其重要，如果证明确实疗效显著，且通过了核查，很可能进入“快速通道”，直接获批。
北肿实验室里的2期试验结果极佳，2019年10月，FDA派人到实验室进行现场核查。
此前几十年里，中国抗癌药一直“只进不出”，北京大学肿瘤医院自然也是第一次接受FDA的核查。
结果顺利通过。泽布替尼进入了FDA的“快速通道”，只待最后获批，资本闻讯而至。
促成这些的关键先生有三位，分别负责研发、资本、销售。
在中国生命科学领域，王晓东和施一公、饶毅齐名，称为“三剑客”。1985年，王晓东赴美留学，师从两位诺奖得主。2004年4月，41岁的王晓东当选美国科学院院士，又在2013年成为中国科学院外籍院士。
回国创业后，王晓东的收入比在美国时减少了一半，难免不会被太太埋怨。他曾对媒体笑称，创办百济神州也是为了缓解自己的经济压力，贴补家用。
欧雷强则是一位典型的猎手，在麦肯锡做了5年的管理咨询后，17年间他换了5家公司最终均被套现收购。
研发大佬加资本高手的组合，使得百济神州在成立5年后便登陆了纳斯达克。2018年8月，又在港交所上市。
港交所上市这年的另一件大事，是吴晓滨来了。2018年5月，中国医药行业的“教父级人物”吴晓滨加入，担任百济神州中国区总经理兼公司总裁。
在此之前，吴晓滨已在“宇宙大药厂”辉瑞制药工作了15年，在医药行业摸爬滚打30年的他，从拜耳的一名医药代表做起，最终历任拜耳、惠氏、辉瑞的中国区CEO。
至此，科研、资本、销售三角齐聚。
吴加入的时间点十分精准，几乎是卡着泽布替尼商业化的前夜到来。在此之前，泽布替尼在北肿的2期试验进程顺利。吴晓滨入职3个月后，试验数据宣告收集完毕，正式对国家药监局递交了申请并被受理，次年，对FDA提交申请。
关于吴晓滨入伙的细节，外界鲜有人知，但他告诉AI财经社，“在大公司里，无论我做什么影响都很小，而在百济我做什么，对公司的影响都很大。”吴晓滨说，比如第一票零的突破，作为其中一员肯定会很骄傲，这是值得在喝大酒时拿出来说的事。
想干一番事业的当然不止吴晓滨。在几位旗帜人物的聚拢效应下，一些跨国药企的科研、医药销售人员也加入了，以宁可降薪的代价。其中就包括合成出BGB-3111的汪来和王志伟。
“我们作为一个科研工作者最大的希望是什么？是做出的东西能够给患者带来好处。”王志伟提及，临床试验阶段时，一张澳洲患者照片让他非常感动。
一款新药的诞生，往往需要10年、花费10亿甚至20亿美元，风险极高。王志伟觉得，正是这样的瞬间，支撑科研人员扛住90%多失败率带来的挫败感。至今，和他一起在最初加入公司化学团队的人，几乎全员都还在。
普世价值中，医药从业者都享受治愈患者的成就感，但对中国创新药企的科研人员而言，驱动力更额外来自落后带来的紧迫感。”零的突破“消息传来的当天，媒体发布会上，吴晓滨感慨，我们国家不仅在制造装备，高铁、IT行业走到了世界的前面，生物制药也开始崭露头角，尽管还没走在前面，但与世界的差距在快速、大幅度地缩小。
此前，百济神州向美国证券交易委员会提供的一份文件显示，2018年吴晓滨薪酬高达2154.9万美元（折合人民币约1.45亿元，主要来自于股票和期权奖励，且有条件限制，需在任职的五年内逐期兑现）。这个待遇，已经可以在全球药企CEO薪酬榜排到中间位置。
中国药企能走向世界吗
吴晓滨曾预言，未来10年，世界TOP10的重磅新药中，将有中国本土创新药的身影。原因有三，一是中国整体国力的增强；二是相比大型跨国药企，中国这10年来新成立的创新型药企效率更高；三就是，430万中国癌症病人需求带来的市场动力。
除了药品审批速度在加快，创新药纳入医保目录的频率也明显提高了。11月13日，新一轮国家医保准入谈判结束，至少70个创新药被纳入医保。这意味着，有人为这些创新药买单。
这对创新药企业是一种鼓舞。2013年至2018年，中国已有约1400个肿瘤药临床试验申请，其中除了特别少见找不到病人的癌种外，基本所有常见的、罕见的都有所涉及。
另一边，对仿制药，国家医保局牵头集中采购，倒逼仿制药价格大幅下降，部分药品的单片价格甚至以分计，仿制药正式进入微利时代。
在此背景下，恒瑞医药、石药集团、正大天晴等国内传统制药企业开始转型，加大研发成本，大举转向研发创新药、有门槛的高端仿制药。据证券时报网消息，今年第三季度，201家制药企业合计研发费用达到81.44亿元，同比、环比分别增长34%和17%。
但必须正视的是，目前，新药研发企业数量众多，但多数仍处在早期阶段，中国新药密集上市获批的浪潮尚未来临。
中国医药企业管理协会名誉会长于明德也建议，需要警惕创新药的过高估值带来的高风险，特别是在研发过于集中的赛道。无论是研发者还是投资者，都需要更加重视理论创新和实际临床效果，不可盲目。
还有媒体对泽布替尼的商业化前景表示担忧，指出该药针对的套细胞淋巴瘤是一种罕见病，人群中发病率不足十万分之一，2015年美国共诊断出3000-4000名患者，因此，商业化市场前景有限。
这个担忧，一年砸46亿元研发的百济神州不会想不到。欧雷强、王晓东、吴晓滨都曾长期与国外的药品注册、药品市场打交道，是深谙国际化的医药界老炮儿。
泽布替尼曾先后获得FDA授予的“孤儿药认定”“快速通道”“突破性疗法认定”“优先审评”等四项特殊认定。根据美国《孤儿药法案》规定，获得FDA孤儿药认定的企业享有税收减免、免申请费、研发资助、加快审批以及上市后7年的市场独占权。
拿到孤儿药认定是第一步。以跨国药企巨头的例行做法，下一步是利用政策优势进行突破，最初瞄准的可能是罕见病，上市后再扩大到更广泛的治疗领域，进而获取更大的商业价值。如诺华借格列卫，逐步挺进其他血液肿瘤市场。
巨头的做法，老炮儿们照搬。百济神州创始人、CEO兼董事长欧雷强已经公开表示，除了套细胞淋巴瘤，他们将继续在其他血液肿瘤中对泽布替尼进行开发，希望此次获批能为后续的众多上市批准首开先河。
另一方面，2017年，百济神州已与美国生物制药公司新基宣布达成合作。核心内容包括，百济神州将拥有新基在中国获批的3个产品的独家代理权。
其中两款药在中国的销售，撑起了百济神州当前的主要营收。更重要的是，这两款药为百济神州在中国各大医院血液科建立了关系，因此，将有利于泽布替尼上市早期的市场渗透和拓展——毕竟，明年年初，泽布替尼也要在中国上市了。
情怀归情怀，但前路怎么走，钱要怎么挣，路线都安排得明明白白的。
在百济神州的研发团队内部，科学家们经常开一句玩笑话，” We are the Champion，我们在昌平”。这款诞生于北京郊区昌平的药物，是在借来的实验室里合成的。早期，这个团队岌岌无名，缺场地缺设备，有人甚至把家里的锅都拿到实验室做实验。
如今，中国已经加入ICH（国际人用药品注册技术要求协调会），后续与国际上有望实现临床数据互认。今年1月，PIC/S（国际医药品稽查协约组织）公布的年度计划中，也透露出中国药品监管部门加入的兴趣，一旦加入，中国药品的出口步伐将大幅加快。
（刘碎平、宋子荧对本文亦有贡献）