国产阿尔茨海默病新药上市： 疗效待市场检验 老年痴呆重在预防

　　21世纪经济报道 唐唯珂,梅百器 广州报道

　　日前，中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷研发的GV-971(甘露特钠胶囊，商品名“九期一”)获批有条件上市，用于治疗阿尔茨海默病即老年痴呆症。11月4日，相关概念股迎来狂欢，京新药业、蓝丰生化涨停价开盘。

　　但与资本市场热潮相反的是，业内争议声四起：一是该药品试验的观察期是否足够长，是否具有持续疗效；二是药理上，“九期一”并非依托业内认为的阿尔茨海默病的主流病因；最后一点即绿谷公司曾因“抗癌神药”身披劣迹。

　　目前，阿尔茨海默病的发病机制依然不清晰，但最具代表性的理论假说是Aβ淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说。不过针对这两种假说的临床研究都以失败告终。最近又陆续出现了诸如葡萄糖代谢紊乱、慢性炎症反应和脑肠轴等假说，其中，脑肠轴假说正是此次所依赖的“九期一”理论机制。

　　“简单地说，现阶段主流认为导致老年痴呆症的原因是蛋白聚合导致毒性侵蚀中枢神经，而‘九期一’所重点攻克的机理只是可能导致聚合的原因，既不是老年痴呆症的直接原因，也不是主要原因所以才备受争议。其次为期36周的3期临床研究的时间选择颇为微妙，与以往长达一年以上的观察周期不同，所以是否具有长期有效性仍存质疑。”华南某医药研发人士对21世纪经济报道记者说道。

　　新药有待市场检验

　　事实上，阿尔茨海默病以其庞大的市场需求，一直以来被药物研发界视作“皇冠上的明珠”。国内外知名药企纷纷投入重金。2002年以来，制药企业先后投入2000多亿美元用于阿尔兹海默症新药研发，然而在200多项临床研究中，有产品成功上市者寥寥。高投入、高风险、高失败率成为阿兹海默症新药研发的特点。

　　那么，这次获批有条件上市国产新药GV-971，成色几何？

　　根据国家药监局公告，这个药“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。该药是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。”

　　同时，“国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。”

　　“海藻提取物”和“低分子酸性寡糖化合物”是什么？

　　“也就是说这个药的核心成分是从海藻中提取出来的，不是单一组分，是一个天然提取物。一般化学药物主要起作用的活性成分是非常明确的。”一位业内研发此类药物的科学家在接受21世纪经济报道记者采访时解释，“‘九期一’是一个混合物，成分比较复杂。所以它在生产时可能会遇到质量控制方面的问题：如何保证每一批次的成分稳定？不同批次之间的一致性是有难度的。”

　　上述国家药监局的批件中也提到，要求申请人完善其分析方法，“也反映出这个药的分析技术可能还不够成熟，这可能给质量控制带来困难。”

　　而业界对于“九期一”的质疑大多正是针对临床试验的设计、数据和疗效。“关键是九期一的临床数据不充分。”上述研发人员认为。

　　根据绿谷新闻通稿：共有1199例受试者参加了该药物的1、2、3期临床试验研究。其中3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织，在全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。整个临床试验由新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理。

　　“为期36周的3期临床研究结果表明，九期一可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分（p

　　不过，上述临床试验有几点饱受争议：一是临床试验设计。“九期一至少跟目前国际上公司做的设计是完全不一样的。它既是对症治疗也是对因治疗。所谓对因治疗，目的是真正改变疾病进程，比如延缓疾病发展或者阻止、逆转，但是目前在阿尔茨海默领域，一般没人敢提逆转。”

　　二是效果。九期一3期临床做了36周，达到了“改善认知”的效果，但“国外的临床试验一般至少在18个月以上”。

　　三是该药物的研发机制。根据绿谷公司介绍，“九期一通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍”，但对于通过肠道菌群来减少中枢炎症进而改善认知这种机制，“可能大多数做神经科学研究的人还是心存疑问的。”一位业内研发人员对记者表示。

　　“发病机制不明确、发病原因复杂、病程长且发病隐秘，都是当前阿尔茨海默症药品研发难的主要原因。目前针对发病原理，学界主要存在三种假说：淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。但假说仅仅是假说，真正病因和发病机制还没确定，研发药企也是在摸着石头过河。绿谷新药一出引发争议是必然的，但是是否真的有效不妨以未来全球市场是否能够获批来检验。”深圳某私募医药行业人士对21世纪经济报道记者分析道。

　　而根据绿谷制药董事长吕松涛此前披露，目前绿谷和美国食品与药品管理局FDA（围绕GV-971新药）的首轮沟通也已结束。美国市场能否获批也需时间检验。

　　特殊的中国市场

　　在中国阿尔茨海默症治疗领域，主流用药与海外一直以来存在差异。

　　根据PDB样本医院数据库数据，具有中国特色的奥拉西坦、胞磷胆碱、脑蛋白水解物以及长春西汀等占据了中国阿尔茨海默症治疗绝大部分市场，而多奈哌齐、卡巴拉汀以及美金刚的销售额占比估计不到25%。这意味着，中国许多老年痴呆症患者都还没有使用在美国已经上市多年、疗效相对明确的美金刚、多奈哌齐等药品。

　　但值得注意的是，卫健委在今年7月发布的《第一批国家重点监控合理用药目录》内列入了奥拉西坦、脑蛋白水解物以及长春西汀等药物，对其是否合理使用进行重点监控。这也意味着国内老年痴呆症用药市场将迎来“洗牌”，以往缺乏临床数据支撑有效的药物将被换下。

　　多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚三个药物都早已经过了专利期，而在一致性评价和带量采购的医药新政之下，国内多个仿制药企业早已布局其中。

　　目前，已经有超过10家国内药企拿到多奈哌齐批文，华海通过了一致性评价，与原研的卫材暂时属于同一等级；卡巴拉汀目前仅京新药业拿到批文，此外就是原研的诺华；美金刚也已经有多家药企拿到批文，但尚未有企业通过一致性评价。

　　“未来除了在阿尔茨海默症创新药领域的持续投入厮杀以外，仿制药企业拼成本的价格战也必将一触即发。但对于大众来说必须明确的是现阶段的药品仍是趋于减缓症状，人类对中枢神经的探索尽管困难重重但从未止步，保障睡眠、适度用脑、合理运动等预防阿尔茨海默的方法似乎成为人类对抗老年痴呆现阶段更为现实的做法。”前述制药研发人士说道。